Lectura crítica en Neurociencias: Why sex matters for Neuroscience?

Un artículo muy interesante, que les voy a comentar en este post, fue el que desarrollamos la otra vez en una de las reuniones. Se habló de un review que se titulaba: Why sex matters for Neuroscience? (de todas maneras no se hagan ilusiones que con esto igual no podrán entender a las mujeres ...). El artículo fue publicado en mayo del 2006, así que tiene información relevante al respecto (arriba una breve explicación con enfoque evolutivo sobre el asunto, tomado del artículo).

La revisión tiene como propósito exponer y resaltar las investigaciones más importantes y sus implicancias, algunas diferencias anatómicas funcionales y finalmente como es que repercuten estas diferencias en el sentir de una enfermedad. Las revisiones sobre otra funciones conductuales y algunas diferencias anatómicas bien conocidas, como por ejemplo las del cuerpo calloso, se pueden encontrar en cualquier lado. A continuación les hago la reseña de lo que me pareció más importante en cuanto a diferencias. Como es un review se hace una gran reseña de artículos y experimentos que, si les interesa pueden leer, puesto que está en el correo del grupo.

1. Algunos malos entendidos comunes: En primer lugar (y muy interesante) el autor comienza planteando cinco (5) "misconceptions" muy comunes que, aunque no planteados en la literatura, son aceptados por algunos miembros de la comunidad médica.

El primer concepto que se maneja mal sobre este asunto es que las diferencias entre ambos sexos son pequeñas y nimias. El segundo es que la diferencia está en muy pocos casos distribuidos. El tercero es que hay más diferencias entre gente del mismo sexo que diferencias con otras de sexo distinto. El cuarto es que todas las diferencias pueden ser explicadas por medio del nivel y distribución de las hormonas. El quinto y final es que si no hay diferencia entres dos conductas entonces no existe diferencias entre la cantidad/tipo de neurotransmisores liberados.

Todos estos conceptos puede ser refutados por varias razones aportadas por numerosos experimentos. Nombrarlos todos sería muy extenso pero podemos describir uno brevemente respecto de las conductas y neurotransmisores. Sobre este tópico se puede afirmar que de ninguna manera se puede pensar que por existir isomorfismo funcional también exista isomorfismo en cuanto a la distribución de nts, y es más incluso a la zona que se activa durante el proceso. Esto fue demostrado por Piefke et al. Este equipo examinó el correlato neural entre hombres y mujeres en el recuerdo emocional. Ninguna diferencia entre el desempeño de ambos pero sí claramente en las zonas involucradas.

2. Dimorfismo estructural y funcional: Las diferencias existen en cada lóbulo y en cada una de las estructuras, principalmente en hipocampo, neocorteza y amígdala. Es más, existen diferencias a nivel del grosor del manto cortical y la relación entre sustancia gris/blanca.

2.1. El hipocampo: Sin duda alguna una de las zonas más diferentes entre ambos sexos, no sólo por diferencias anatómicas sino también en el maquillaje neuroquímico y en el LTP (long term potentiaton, un fenómeno muy asociado con la memoria). Algo súper interesante es el daño causado por el estrés al hipocampo (estrés crónico principalmente). Se sabe que las reacciones de hombres y mujeres frente al estrés es bastante distinta.

Tanto en ratas como en monos, el estrés causa un daño tremendo al hipocampo en machos, pero casi nada en absoluto a las hembras. El estrés crónico en hombres es bastante conocido entre los neurocientíficos, mientras que en las mujeres poco o casi nada.

Lógicamente ambos son igual de importantes para entender como el estrés afecta al hipocampo. Además, la susceptibilidad de las células hipocampales ante el estrés ha sido muy considerada en dos desórdenes debilitantes: el desorden de estrés post-traumático (PTSD, post-traumatic stress disorder) y la depresión clínica. Ambos cuadros afectan muy desproporcionalmente a mujeres y hombres; pero para su estudio se siguen utilizando ejemplares machos de manera casi exclusiva. Claramente, la resistencia relativa ante el daño por estrés en las células hipocampales femeninas tiene que ser considerada por cualquiera que pretenda relacionar PTSD y depresión con "stress-induced cell death".

2.2. La amígdala: Las diferencias sexuales en el núcleo medial amigdalino entre hombres y mujeres es algo totalmente aceptado (encima si consideramos que la amígdala está relacionada en conductas reproductivas...). Actualmente se sabe que no solo es el núcleo medial, sino gran parte del núcleo amigdalino.

Además también difieren en el tamaño (considerando la proporción de tamaño cerebral en hombres y mujeres), donde la amígdala del hombre es más grande. Además los patrones de covarianza que existe entre el tamaño de todas las estructuras cerebrales fueron remarcablemente parecidos a excepción de una: la amígdala (especialmente la del hemisferio izquierdo).

Por otro lado, se sabe que la amígdala está encargada del almacenamiento de la memoria emocional y se plantea que las diferencias sexuales (además por las hormonas liberadas durante el estrés) pueden determinar ciertas maneras de manejar estos recuerdos emocionales. Así, el mecanismo de amígdala/hormona-estrés se presenta como algo evolutivamente adquirido y que tiene que ver con el reforzamiento de la memoria (ligado a la importancia del recuerdo, que suele ser más marcado en las mujeres). Finalmente el estudio por medio de imágenes presenta una lateralización muy marcada involucrada con el recuerdo emocional, donde en el hombre tiende a ser la amígdala del hemisferio derecho y la de la mujer en el izquierdo.

En la imagen de arriba pueden ver como es esto de la lateralización en hombres y mujeres respecto de la amígdala (la imagen ha sido tomada del artículo). Esta diferencia no sólo determina la respuesta durante la experiencia emocional, sino también la memoria de la experiencia. Las razones por las cuales son diferentes son, ahora, importantes áreas de estudio.

2.3.Corteza prefrontal: PFC (prefrontal cortex): ¿Toma de decisiones? Justamente. Existen diferencias en la toma de decisiones frente a las situaciones entre hombres y mujeres de manera muy marcada. Se ha demostrado que en los hombres una lesión en el hemisferio derecho puede causar problemas sobre este asunto, cuando en las mujeres es el hemisferio izquierdo (siendo excluyentes ambos resultados). Además es la PFC la que tiene mayor cantidad de receptores para hormonas (de manera especial para los estrógenos).

3. Dimorfismo sexual neuroquímico: Estos dimorfismos abarcan una buena cantidad de neurotransmisores: GABA, acetilcolina, vasopresina, serotonina y opioides (entre otros por descubrir). También hay importantes diferencias entre los niveles de monoamina oxidasa. Los niveles de esta enzima son más altos en mujeres que en hombres.

Algunos estudios con ratas demuestran estas diferencias en el locus coeruleus (rico en monoaminas), donde la CRF (stress related hormone) potenciaba la acción de las neuronas de esa zona 30 veces más en hembras que en machos.

Los niveles en serotonina (síntesis y distribución) también son distintos. Así como la distribución de los opioides y su efecto analgésico, así como sus sitios de unión con su receptor. Finalmente algunas diferencias entre las funciones de GABA a nivel de la sustancia negra en ratones hembras y machos, donde en los machos depolarizaba y en hembras hiperpolarizaba.

En esta imagen se puede ver la diferencia abismal, por medio de la técnica de PET, entre los ratios de síntesis de serotonina entre el cerebro de hombres y mujeres (la imagen ha sido tomada del artículo. Esto es interesante desde el punto de explicar porque las depresiones unipolares (que involucra disfunción y niveles anormales de serotonina) no afecta igual a hombres y mujeres.

4. Implicancia en el entendimiento de las enfermedades: Evidentemente que esta implicancia es muy considerable. No está limitado, pero principalmente considerado en: enfermedad de Alzheimer, PTSD y otros desórdenes de ansiedad, esquizofrenia, infarto, esclerosis múltiple, autismo, adicción, fibromialgia, desorden de déficit de atención, síndrome de intestino irritable y desórdenes alimenticios (entre otras).

Algunos estudios demuestra que la AD (Alzheimer's disease) afecta desproporcionalmente a las mujeres. Las diferencias (sin contar la epidemiología) están a nivel de la cantidad de proteína tau fosforilada (en hipotálamo: más del 90% de hombres la presenta; en mujeres, menos del 10%), y en la cantidad de neuronas afectadas que tienen en en núcleo basal de Meynert (principal fuente de invervación colinérgica hacia la corteza) es significativamente mayor en mujeres que en hombres. Otro ejemplo es la presencia del alelo APOE*E4 (un alelo relacionado con un riesgo incrementado de AD) ha sido relacionado con una mayor disrupción de memoria y atrofia hipocampal en mujeres.

En la imagen hay un corte histológico de hipocampo marcado con anticuerpos para Tau; se puede ver NFT (neurofrillary tangles/ovillos neurofribilares) que en los hombres se ve más en esta zona hipocampal (a diferencia en mujeres, donde es el núcleo basal de Meynert) y también NP (neuritic plaques/placas neuríticas) . No es el tema de este post, pero para ilustrar la figura, el término NFT denota como es que se disponen los agregados de Tau, que en este caso son filamentosos de disposición helicoidal o recta dentro de las neuronas y NP para denotar agregados de restos de axones y dendritas de neuronas degradadas.

La esquizofrenia también difiere en naturaleza en hombres y mujeres así como grado de afectación, presentación de síntomas, edad de enfermedad y las regiones cerebrales implicadas así como algunos cambios morfológicos. Por ejemplo, los pacientes hombres con esta enfermedad presentan ventrículos cerebrales más grandes que en hombres sanos, sin haber ninguna diferencia entre los ventrículos de mujeres sanas y enfermas. Incluso la asimetría facial es muy marcada en mujeres enfermas respecto de las sanas que en el caso de hombres sanos y enfermos.

Finalmente sobre adicción (donde la dopamina es el principal protagonista) también presenta grandes diferencias. Por ejemplo, las mujeres son más sensibles a los efectos de refuerzo de psicoestimulantes (anfetaminas y cocaína) que podría establecer su progresión más rápida de uso de droga a dependencia de droga, comparadas con hombres.

Para terminar (sé que les ha parecido bien largo, pero no les he contado ni la mitad del review) el artículo hace algunas recomendaciones para futuras investigaciones y algunas consideraciones sobre lo expuesto. Todas estas ideas deben servirnos para la práctca médica cuando algunz vez en nuestras vidas nos encontremos con pacientes con desórdenes neurológicos.

UNA ANÉCDOTA GRACIOSA: Si leyeron todo, aquí está su recompensa. Sucede que como la exposición fue larga pero interesante, al final se conversó de varias cosas relacionadas al tema (especialmente de la amígdala). El Dr. Arregui nos hizo el siguiente comentario: ¿Que pasa cuando existe alguna lesión de amígdala, ya sea por infarto, trauma o en general alguna lesión? La respuesta osciló (como ya se imaginarán) en que las lesiones producían la pérdida del placer/disfrute/goce sexual.

Ahora bien, el Dr. nos contó la siguiente anécdota. Sucede que cuando él hacía su residentado en neurología, en su sesión de patología, se presentó el neuropatólogo y les enseño un cerebro de un paciente que tenía un infarto que comprometía gran parte de la amígdala. Les hizo la siguiente pregunta: ¿Que pasa si se lesiona solamente una amígdala? (cosa que normalmente sería muy rara ya que los infartos comprometen zonas alrededor). Evidentemente todos los residentes respondieron lo que ya todos conocemos: "pérdida de la líbido". A lo que el neuropatólogo respondió: Bueno en realidad se produce una "pérdida unilateral de la líbido". Sorprendidos todos por el término preguntaron en que consistía el cuadro, a lo que el patólogo simplemente respondió: "que con una mano puedes, y con la otra no..."