Lectura crítica en Neurociencias: NMDA, Receptores Dopaminérgicos y Óxido Nítrico

Después de un buen tiempo sin postear nada, les escribo para contarles algunos aportes sobre una de las reuniones de neurociencias pasadas. Me he percatado que la mayoría (bueno casi todos) escriben un párrafo de cada color distinto, así que tomaré el mismo estilo (igual, estamos definidos neurológicamente para poner más atención en cosas visualmente atractivas).

El artículo que se discutió la otra vez fue "The role of nitric oxide on glutaminergic modulation of dopaminergic activation" y se analizó luego de haberse expuesto. La idea central del artículo es el rol del óxido nítrico, inducido luego de la activación de los receptores de NMDA y su consecuente liberación de calcio, unión a calmodulina y acción de ésta sobre la óxido nítrico sintasa pra producir NO y modular la acción de los receptores de dopamina.

Se tiene base teórica sobre el asunto pero no conductual así que los investigadores usaron una prueba en ratones de cepa ICR (más adelante detalles sobre la cepa) sobre conducta trepadora inducida por apomorfina (una droga que activa los receptores dopaminérgicos post-sináspticos).

La prueba de la conducta trepadora se mide con un puntaje respecto de la posición del ratón sobre su jaula. Esto es, si el ratón está con sus cuatro patas en el suelo de la jaula (0 puntos), si tenía dos patas en el suelo y dos en la pared de la jaula (1 punto), o si tenía las cuatro patas en la pared de la jaula (2 puntos). Los puntos fueron sumados (hasta 6) en tres oportunidades por 1 minuto de observación en cada una. El observador era ciego respecto de la administración de apomorfina.

Luego se administraron las siguientes drogas (luego de los 30 minutos con apomorfina): CPP (antagonista no competitivo de NMDA), L-NAME (inhibidor de NOS) y SNPA (donador de NO) y también se inyectó NMDA intracerebralmente. El método estadístico para el análisis del asunto fue ANOVA.

Los resultados en líneas generales mostraron lo siguiente: la apomorfina (como ya se sabía de antemano) indujo la conducta trepadora en los ratones en una forma dosis-dependiente. El CPP deprime las acciones de la apomorfina pero este detrimento se ve atenuado con la administración concomitante de SNPA en la conducta trepadora. La administración de NMDA incrementa la acción de la apomorfina, pero este aumento se ve contrarestado por la acción de L-NAME, también administrado en forma concomitante. Como pueden ver, se trata de evaluar de forma pareada la administración de estas drogas.

Todo esto se puede ver mejor en la siguiente vía que plantean los autores. Lo que está en rojo es que lo les he agregado para que vean donde es que "se corta" la vía de acuerdo a los experimentos que han realizado. La imagen ha sido tomada del artículo y ha sido modificada.

Finalmente, todo gira en relación a la consideración de la relación entre los receptores gulaminérgicos de NMDA y la generación de NO, y las acciones de este sobre la activación de los receptores de dopamina.

Algunas críticas:

Antes que nada, cuando se trabaja con ratones, y en especial cuando se trabaja en neurociencias (donde cuestiones como el ritmo circadiano son importantísimimas) se debe especificar en que momento del día se trabaja con el ratón, algo que no se hace en el artículo.

Las cepas ICR son ratones con un gran ratio de reproducción y que están modificados genéticamente para presentar una degeneración retinal. No queda muy claro el objetivo del porqué el ratón tendría que tener una degeneración retinal.

Los autores reportan que la inyección de NMDA se hace intracerebral, pero no especifican en que lugar del cerebro. Además ponen las siglas ICV, que normalmente se usa en la literatura para denotar inyecciones intracerebro-ventriculares. Además la cita bibliográfica del método para esa inyección es algo (por no decir mucho) distante (data del año 1976).

Además, las dosis que se usaron para cada una de las drogas, no tienen un rango que sea fundamentado y a menudo durante su mención en el artículo parecen exacerbadas y administradas arbitrariamente.

Enre otras cosas, el método estadístico fue usado convenientemente pero los resultados y su explicación no son del todo claros. Por ello, en este tipo de trabajos es imperante tomar las cosas con pinzas.

El artículo está colgado en la página del correo de yahoo de SOCEMCH. A pesar de estos detalles comentados, el artículo tiene cierta base bien fundamentada y es interesante la relación entre las funciones glutamaérgicas (especialmente por su inducción de NO) y dopaminérgicas, y todas las ideas que de ella se desprenden.